MC Kỳ Duyên kết hôn lần đầu với bác sĩ người Việt ở Mỹ có tên là Nguyễn Quang Li. Cuộc sống của hai người dù sung túc và đầy đủ nhưng có vẻ như cuộc hôn nhân giữa họ thời điểm đó không được bền vững bởi những bất đồng quan điểm.

Thời gian cứ thế trôi qua, cho đến năm 40 tuổi, Nguyễn Cao Kỳ Duyên lại “say nắng” chàng luật sư – MC có tên là Trịnh Hội. Anh sinh ra ở Việt Nam nhưng định cư tại Úc từ nhỏ. Trịnh Hội lúc đó là gương mặt mới nổi của sân khấu âm nhạc. Dù kém Kỳ Duyên 5 tuổi nhưng anh tỏ ra rất chín chắn, ga lăng. Ngay chính Kỳ Duyên cũng chia sẻ cô và Trịnh Hội thực sự là tri âm tri kỷ khi cùng nghề luật lại cùng chung đam mê nghệ thuật.

Đám cưới của họ diễn ra vô cùng thơ mộng tại một bờ biển ở Phillippines. Trịnh Hội thì chia sẻ với báo chí: “Cưới được Duyên là tôi đã tìm được chiếc áo mà tôi biết chắc rất vừa vặn và làm mình đẹp, hạnh phúc khi khoác lên người”.

Nhưng rồi chẳng ai có thể đoán trước được chữ ngờ, cuộc hôn nhân thứ hai cũng tan vỡ vào năm 2008 với lý do “xa nhau nhiều quá!”. Thêm lần nữa, MC Kỳ Duyên phải rơi nước mắt. Nguyên nhân cặp đôi quyết định “đường ai nấy đi” là cả hai xa nhau quá nhiều. Tuy nhiên, những người thân thiết tiết lộ rằng, Trịnh Hội đã có tình cảm bên ngoài và Kỳ Duyên không chấp nhận được điều này. Sau khi li hôn được 2 năm, Trịnh Hội tái hôn với một phụ nữ trẻ đẹp khác tên là Mai Thy.

Cuộc chia tay với người chồng thứ hai, Trịnh Hội đã khiến Kỳ Duyên sợ hôn nhân. Tiếc nuối duy nhất của cô từ cuộc hôn nhân này là không được cùng nhau chăm sóc con cái (hai đứa con riêng của Kỳ Duyên và hai con do cô và Trịnh Hội nhận nuôi từ các chuyến đi từ thiện). Chị cho rằng, sự đổ vỡ của hôn nhân không khiến chị đau khổ nếu nỗi đau khổ đó không liên quan đến con cái.